花季少女“倒退”成長，徐醫附院神經遺傳及罕見病門診確診為“尼曼匹克病”

　　全程導醫網徐州就醫信息：2024年2月29日是第十七屆國際罕見病日。今年的主題是“關注罕見、點亮生命之光，弱有所扶、踐行人民至上”。

　　今天讓我們一起關注關愛罕見病群體，讓“罕見”被看見。

　　2023年10月，一對眼淚汪汪的父母推著輪椅來到徐州醫科大學附屬醫院神經內科葛巍醫生的診室，輪椅上坐著一個15歲的小姑娘一直在傻傻地笑。葛巍醫師仔細詢問病史方知：這位小姑娘叫燕子(化名)，打小是成績優異、興趣廣泛的“學霸”。然而到了9歲左右時，奇怪的事情發生了，燕子的成長就像被按了“倒退鍵”：注意力不集中、走路容易跌跤、智力逐漸退化，還時伴有肢體抽搐、間斷癡笑、語言能力漸漸喪失。

　　這究竟是怎么了?!

　　葛巍醫生經查體發現，燕子除了智力退化及語言功能喪失外，還存在高弓足，馬蹄內翻足畸形(圖1)，雙下肢肌張力高，四肢腱反射亢進等。詳細詢問孩子父母得知，燕子11歲的弟弟智力水平也不如同齡孩子。由此不排除遺傳性疾病的可能。考慮患者家庭經濟情況，在完善相關檢查后科室為其申請了中國罕見病聯盟的公益金支持的免費基因檢測項目。

　　圖1 患者表現為馬蹄內翻足畸形

　　測序結果回復：孩子NPC1基因存在兩處突變，分別為c.2292G>A同義突變和c.3591+2dup重復突變(見圖2)，后經Sanger驗證兩處變異分別來自父母，其弟弟攜帶相同變異，根據ACMG遺傳變異分類標準與指南，兩處變異均評級為可能致病的。家系圖如圖3所示。真相終于大白，按下孩子成長“倒退鍵”的原來是尼曼匹克病(C型)。

　　圖2 NPC1基因復合雜合突變導致NPD-C患者家系的全基因組高通量測序驗證圖(紅色箭頭提示突變位點所在位置)，c.2292G>A源自父親，c.3591+2dup源自母親。

　　圖3 NPC1基因雜合突變導致的常染色體隱性遺傳的NPD-C疾病家系圖

　　什么是尼曼匹克病?

　　尼曼匹克病(Niemann Pick disease，NPD)為常染色體隱性遺傳疾病，主要分為A、B、C三種亞型[1]，其中A、B亞型是由編碼酸性鞘磷脂酶的SMPD1基因發生突變所致，酸性酯酶的作用為分解細胞膜上的鞘磷脂，缺乏該酶會導致鞘磷脂在細胞內積聚，又稱酸性鞘磷脂酶缺乏癥[2];C型(NPD-C)是由于NPC1(約95%)和/或NPC2(約5%)基因突變所致，使得結合和運輸膽固醇的蛋白質功能缺陷，細胞內膽固醇堆積，繼而影響細胞正常功能，尤其神經系統最易受累[1]。

　　NPD-C的常見臨床表現包括認知障礙、共濟失調、垂直注視麻痹、肌張力障礙、肝脾腫大、吞咽困難、肺功能受損等[1]。嬰幼兒期最早的癥狀之一是肝脾腫大;兒童期和青少年期多表現為言語和運動能力落后;青少年期及成人期神經系統癥狀進一步加重，如認知障礙、共濟失調、肌張力異常。

　　雖然目前針對NPD-C病因缺乏有效的治療方法，但葡萄糖神經酰胺合成酶抑制劑麥格司他，是中國唯一獲批準治療NPD-C的藥物且2020年被納入國家醫保，可穩定、改善患者進行性加重的神經癥狀，延緩病情的進展，被國內外多個權威指南推薦。

　　確診后，醫療團隊立即給予燕子和她弟弟進行藥物干預治療。2024年1月(治療1月后)電話隨訪，燕子已經會喊“爸爸、媽媽”了;2024年2月(治療2月后)隨訪獲悉，燕子已經會哼唱歌曲“小蘋果”了!“每一次聽到孩子喊爸爸、媽媽，每一次看到孩子的病情改善，我們都充滿了希望”，電話的那頭孩子媽媽難以抑制內心的激動!

　　NPD-C的確診需要臨床醫師進行詳細的病史詢問、細致的體格檢查，一旦臨床懷疑NPD，即便沒有明確的家族史，也可考慮進行基因的篩查。早發現，早確診，早干預，規范化的診療對NPD-C患者的預后有很大影響。

　　參考文獻

　　[1]　國家衛生健康委罕見病診療與保障專家組. 罕見病診療指南(2019版),2019.

　　[2]　Angeli O, Nagy Z, Schneider M. Ocular manifestation of an adult Niemann-Pick disease type B. Orvisi Hetilap[J] 2023; 164 (46): 1838-1844.

　　[3]　Vanier, MT. Niemann-Pick diseases. Handb Clin Neurol. 2013; 113 1717-21. doi: 10.1016/B978-0-444-59565-2.00041-1

　　[4]　張安安, 劉曉琴, 吳濤. 尼曼匹克病C型診治進展. 國際遺傳學雜志[J] 2023; 46 (3): 216-222.

　　神經遺傳及罕見病門診

　　- 時間 -

　　每周日上午

　　- 地點 -

　　本部門診四樓神經內科診室

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